根据《广州市科学技术奖励办法》和《广州市科学技术奖励办法实施细则》的规定，经学校科研处同意，拟推荐我校以下项目申报2017年广州市科学技术奖，现予以公示。公示期间如有异议，请以书面形式向广州医科大学科研处反映，反映材料须签署本人真实姓名及联系电话，否则不予受理。

　   公示时间：2017年4月11日至2017年4月18日

　   联系人：彭老师 020-37103058

 

一、项目名称：经皮肝技术联合硬质胆道镜治疗肝胆管结石临床系统化研究及应用推广

主要完成单位： 广州医科大学附属第一医院

南京医科大学附属第一医院

深圳市旭东数字医学影像技术有限公司

广东工业大学

中国科学院深圳先进技术研究院

三英精密仪器股份有限公司

 

主要完成人 ：王平,孙北望,李锟,刘衍民,朱灿华,姚爱华，鲍苏苏，顾清，韩艾辰，王晗，陈桪，贾富仓，罗火灵，朱溢佞，齐海洋

主要完成人介绍如下：

排名	姓名	技术职称	工作单位	对成果创造性贡献
1	王平	主任医师	广州医科大学附属第一医院	总设计、组织和实施
2	孙北望	副主任医师	广州医科大学附属第一医院	手术操作及经皮肝手术研究
3	李锟	副主任医师	广州医科大学附属第一医院	手术操作及胆道硬镜研究
4	刘衍民	教授	广州医科大学附属第一医院	个体化手术及技术指导
5	朱灿华	主治医师	广州医科大学附属第一医院	经皮肝手术超声定位研究
6	姚爱华	主任医师	南京医科大学附属第一医院	临床应用评估
7	鲍苏苏	工程师	深圳市旭东数字医学影像技术有限公司	三维软件系统研发
8	顾清	工程师	深圳市旭东数字医学影像技术有限公司	三维软件系统研发
9	韩艾辰	工程师	深圳市旭东数字医学影像技术有限公司	三维软件系统研发
10	王晗	教授	广东工业大学	高仿真人体器官的三维打印系统总负责
11	陈桪	讲师	广东工业大学	三维打印喷射工艺控制策略与路径控制算法
12	贾富仓	教授	中国科学院深圳先进技术研究院	导航系统研发总负责，图像处理
13	罗火灵	工程师	中国科学院深圳先进技术研究院	导航系统开发
14	朱溢佞	工程师	三英精密仪器股份有限公司	高分辨成像与高精度导航算法研究
15	齐海洋	工程师	三英精密仪器股份有限公司	三维术中导航软件设计与开发

 

项目简介：

    我国是肝胆管结石的高发区，外科手术是成形的肝胆管结石唯一治疗手段，传统的外科手术术后的残石率高，容易导致复发，成为肝胆管结石不断复发并不得不反复手术的原因。经皮肝技术改变了传统必须经肝门部胆总管进入胆道的入肝取石途径，通过经皮肝胆道穿刺并造瘘，使用内镜经造瘘窦道进入肝胆道系统，从胆道远端探查并治疗肝内胆道结石的手术方式在临床上得到初步发展。但是既往的经皮肝技术其缺点主要在于扩张窦道周期长、次数多、窦道经胆道镜反复进出摩擦后易开裂及出血、尤其术中窦道开裂导致窦道完整性破损引起术后并发症，包括胆道出血、胆汁渗漏等。

    20 年来，广州医科大学附属第一医院联合国内多家单位，在国家和省市的支持下，对经皮肝胆道造瘘硬质胆道镜联合鞘管精准治疗肝胆结石临床研究的安全性、有效性、和可操作性关键技术的建立及围手术期一整套治疗方案等进行深入系统的研究，通过一系列的研究，制定出针对不同分型、不同复杂程度肝胆道结石的安全、有效的个体化微创模式。通过改进的经皮肝Ⅰ期造瘘（ percutaneous transhepatic one-step biliary fistulation， PTOBF）联合硬质胆道镜技术：在 B 超引导下直接经皮肝胆道穿刺成功后即可把窦道扩张到 14-16FR大小，置保护性鞘管实施硬质胆道镜碎石、取石手术。这种具有完全知识产权的技术扩大经皮肝技术的适用范围，使这种技术成为可为临床接受，可广泛推广普及一种技术。随着三维打印技术、4D预成型技术以及影像导航体系的兴起以及在外科领域的广泛应用，本研究利用三维医学影像以及4D预成型分析判断技术融合的导航系统，对肝胆管结石病例进行三维重建及数字化分型，在仿真模型上模拟手术，并将三维可视化影像与超声图像、电磁定位导航技术融合，通过3D技术下的三维导航系统重建肝脏模型、肝内胆管结石模型和肝血管模型等，实现对病变的毫米级精度的准确定位，从而有利于制定精确的穿刺路径。术中能引导手术显微自动寻找病变位置，随时动态反馈手术的进程，配合精细的手术操作技术，在完全取净结石的同时，对正常伴行那个血管结构几乎没有损伤。为 PTOBF手术制定精准穿刺方案及路径，达到提高穿刺成功率，降低残石率及并发症的目的。对于术前制定个体化手术预案与术中精准手术具有重要理论依据和临床意义。

这种微创治疗模式提高经皮肝胆道硬镜取石的效率，降低各种开放性手术对患者带来的巨大创伤，降低医疗费用；应用于其他肝胆疾病的诊治，推动肝胆外科微创手术的整体发展。结合影像资料，进行精确的个体化治疗方案，降低肝胆道结石的残余率和再手术率，降低患者的住院时间和医疗成本；能推动医疗器械的硬件和软件的市场开发并推广应用。此项成果适合在不同技术水平、不同经济状况的地区和医院推广应用，而且这一个体的微创治疗模式，也可新开展或即将开展的年轻医生提供了良好的学习理论和实践基础，大大的缩短了学习时间。具有良好的社会效益和经济效益。

主要知识产权情况：

该系列研究成果发表了21篇研究论文，其中SCI论文5篇。并在国内33家单位推广应用。

推广应用情况 ：

目前已经开办多期学习班，学员包括包括省内中山大学第一附院、广州医学院医附属第二人民医 院。经皮肝Ⅰ期造瘘（PTOBF）联合硬质胆道镜碎石术外科会诊手术推广的33家医院有：中山大学附属孙逸仙医院、广州陆军总院、南方医科大学附属珠江医院、南方医科大学附属顺德第一人民医院、广东省第二中医院、甘肃省中医院等。近2年来经皮肝Ⅰ期造瘘（PTOBF）硬质胆道镜取石手术的学术会议13次大会主题发言： 包括2014 年 8 月 22—24 日第十六届全国胆道外科学术大会（银川） 2014 年 9 月 27—2 8 日第十四届中华肝胆胰脾外科专业学术大会（北京） 2014 年 12 月 13—14 日第三届国际肝胆胰外科和微创外科大会（杭州）。

 

二、项目名称：伏立康唑药物浓度监测及其在侵袭性真菌患者个体化用药的应用推广

 

主要完成单位：广州医科大学附属第一医院

              南方医科大学第三附属医院

              暨南大学

              广州市第一人民医院

主要完成人：肖翔林、陈文瑛、黎毅敏、孟冬梅、刘晓青、何为群、谢慧、姜顺军、刘学松、蔡绍曦、银雪艳、梁峰华、麦瑞珊、喻鹏久

主要完成人介绍如下：

 

项目简介：

伏立康唑(Voriconazole)是新一代三唑类抗真菌药，抗菌谱广，抗菌作用强，但其体内代谢呈非线性药动学特性，主要代谢酶CYP2C19具有遗传多态性，药代动力学个体间差异很大。许多CYP450的抑制剂/诱导剂或经这些同工酶代谢的药物，如环孢素、西米替丁等与伏立康唑合用时会发生相互作用，影响伏立康唑的药物浓度进而导致疗效降低或产生严重的不良反应，临床应用时需要严密监测其血药浓度。常规的治疗药物监测（TDM）需通过频繁抽血送检等手段来达到实时监控患者药物浓度的目的，存在无法解决定量化分析药动学参数影响因子、估算误差大、通用性差等问题。如何定量描述个体生理、病理及其他因素对药物动力学参数的影响，减少取样点，优化给药方案，成为了目前临床函待解决的具有显著社会意义和经济意义的重要课题。

将治疗药物监测与药物遗传学结合是未来药学监护的发展趋势，随着人类基因组研究的不断进展，药物遗传学/药物基因组学作为新的治疗平台受到广泛关注并使得真正意义上的个体化治疗成为可能。国外报道根据临床试验结果得到的伏立康唑临床有效血药浓度范围各不相同（0.25~6μg/ml, 1~5μg/ml等），均样本数较少并且未对CYP2C19不同基因型人群进行考察，由于不同CYP2C19基因型患者的有效血药浓度范围存在较大差异。

本研究运用非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model，NONMEM)程序，针对CYP2C19人群建立伏立康唑的群体药动学模型，进而确定不同人群的有效血药浓度范围。通过对个体患者进行伏立康唑主要代谢酶CYP2C19的遗传分析，采集少量的患者血样及个人信息，结合伏立康唑群体药代动力学模型，便可获得该患者的各项药代动力学参数，准确估算以后某一时间的血药浓度，从而优化其给药方案。进而提高药物治疗的有效率并且避免严重不良反应的发生，实现真正意义上的个体化治疗。对于减轻患者痛苦，提高临床制定治疗方案的准确性，实现个体化给药以及促进临床医生与药学人员的协作关系，开通临床协作通路等均有着重要的临床意义和乐观的应用前景。

 

知识产权目录：该系列研究成果发表了9篇研究论文，其中SCI论文1篇，在省内多家三甲医院推广应用。

 

推广应用情况：

1、本研究成果共发表期刊论文9篇，其中中文论文8篇，SCI论文1篇，共被引用14次，其中他引14次。培养博士1名，硕士2名；

    2、本研究积极在药学学术会议上做推广报告，项目曾在2011年获广东省药学会医院药学科学技术三等奖（证书号：2011J13-02）；

    3、本研究的相关成果得到省内兄弟医院的认可，目前，南方医科大学附属南方医院，中山大学附属第一医院，广州军区总医院，广州医科大学附属第二医院和广州医科大学附属第三医院等多家在国内有知名影响力的三甲医院参考和应用了我们的研究成果；

    4、通过软件公司，本研究成果已被做成手机APP软件，临床医师及药师可以通过该软件方便计算伏立康唑的初始和调整剂量，具有相当大的应用价值，目前该软件已在省内多家三甲医院推广使用。在智能手机遍地的今天，相信本研究成果将得到更快更广地应用。

 

三、项目名称：加温加氧超声雾化治疗技术清除气道分泌物的作用及其产业化研究

主要完成单位：广州医科大学附属第一医院

东莞永胜医疗制品有限公司

主要完成人：郑则广；刘妮；熊鹰；罗俏玲；徐结兵；李有霞；胡杰英；宋玛丽；钟丽红；杨峰；王欣妮；陈荣昌； 陆浩南；李狄非

主要完成人介绍如下：

项目简介：

有效清除气道分泌物保持呼吸道通畅是呼吸科临床工作中治疗的关键。气道分泌物的清除与气道粘膜的纤毛摆动功能和气道分泌物的流动性密切相关。在气道内温度37℃ ，相对湿度100%时，纤毛运动功能及清除能力最强。雾化吸入是增加气道分泌物流动性的常用方法。传统的雾化装置在临床使用中存在以下不足：1、没有对雾化气体加热，产生的雾化气体温度常低于31℃，当气道温度低于31℃时，气道粘膜纤毛的运动能力几乎瘫痪，气道清除能力下降。同时低温雾化气体刺激呼吸道引起咳嗽、胸闷、气促等症状。2、雾化吸入后痰液稀释、容积膨胀加重呼吸道阻塞，如不及时清除会增加呼吸做功而加重呼吸困难、胸闷等症状。3、雾化颗粒较大，不利于颗粒沉积在细小支气管。4、超声雾化在使用过程中产热，使得药杯中温度过高，导致雾化药物结构破坏，药效下降。5、雾化过程中持续产生雾化气体，吸气相被吸入到肺内，呼气相随呼出气一同排到空气中，造成雾化药物的浪费。6、传统的超声雾化仪无氧气供应设备，慢阻肺急性加重患者在超声雾化期间出现缺氧和舒适度下降等不良反应。

本团队针对以上问题，对传统超声雾化仪进行创新性改良，将超声雾化仪产生的雾化气体进行加温加氧，加温使雾化气体温度维持在32~35℃，保持黏膜纤毛处于最佳的清除功能状态，加氧减少了胸闷、气促等不良反应，避免了雾化期间的低氧血症，提高患者的舒适度。该改良产品采用恒温调控系统，保证药杯中的温度控制在37℃以下，避免雾化药物的破坏。雾化颗粒粒径在1-5um之间，增加雾化微粒在细支气管的沉积率，更好的发挥引流气道分泌物作用。同时，我们在患者端联接振荡排痰装置，该装置保证吸气相同步吸入加温加氧超声雾化仪的雾化气体，呼气相产生同步呼气相正压和震荡，呼气相正压作用于支气管，使支气管扩张，同时复张陷闭的气道，震荡波可使痰液产生位移、促进稀释的痰液及时被排出，此外，该装置通过单向阀保证雾化气体仅在吸气相通过该装置被病人吸入，防止雾化气体在呼气相被排出到空气中，提高了雾化药物的利用率。

目前该技术在广州医科大学附属第一医院呼吸二区病房广泛开展，平均使用率超过10人次/天，得到广大患者和医务人员的一致好评。相关技术也在各种国内学术会议、进修学习培训班中进行推广和培训，得到医学同行的认可。目前该产品已在全国20多个省市，50多家医院进行推广和使用，包括北京、上海、广东等一线城市许多大型三甲医院的呼吸内科、ICU等。其中台湾刘金蓉教授对该项目给予了很高的评价和极大的兴趣，并表示如技术条件成熟，可在台湾地区作广泛推广、服务广大病患者。

主要知识产权目录：

该系列研究成果发表了3篇研究论文，其中SCI论文1篇，影响因子1.7分，截至2017年1月被SCI他引次数2次。获得国家实用新型专利7项。并在国内五十余家三甲医院推广应用。

推广应用情况：

目前该技术在广州医科大学附属第一医院呼吸二区病房广泛开展，平均使用率超过10人次/天，得到广大患者和医务人员的一致好评。相关技术也在各种国内学术会议、进修学习培训班中进行推广和培训，得到医学同行的认可。目前该产品已在全国20多个省市，50多家医院进行推广和使用，包括北京、上海、广东等一线城市许多大型三甲医院的呼吸内科、ICU等。其中台湾刘金蓉教授对该项目给予了很高的评价和极大的兴趣，并表示如技术条件成熟，可在台湾地区作广泛推广、服务广大病患者。

在家庭康复治疗方面，目前已有超过100个患者（特别是支气管扩张和慢阻肺的患者）自行购买加温加氧超声雾化仪和/或振荡排痰装置用于清除分泌物等气道护理。

 

 

四、项目名称： 核受体和非编码RNA靶向调控肝癌及其在临床应用的研究

完成单位：广州医科大学附属第二医院，广州市第一人民医院，广州市妇女儿童医疗中心

完 成 人： 杨辉，刘世明，聂玉强，嘉红云，申刚，钟赟，吴小琴，林漫鹏，陈德基

项目简介：

1、  主要技术内容

课题组在细胞及动物水平采用siRNA、co-immunoprecipitation、confocal、 RNA pull-down assay、RNA immunoprecipitation（ RIP）和高通量芯片等技术，研究核受体和非编码RNA在组蛋白去乙酰化酶抑制剂及芬维A胺治疗肝癌中的作用和分子机制，并进一步通过收集临床样本来分析核受体和非编码RNA与肝癌临床病理特征和病人预后的相关性，探明其在肝癌病人预后和药物敏感性判断中的价值。

2、  知识产权情况

“核受体和非编码RNA靶向调控肝癌及其在临床应用的研究”项目系由广州医科大学附属第二医院与广州市第一人民医院、广州市妇女儿童医疗中心共同完成的，参加单位排名序列为：完成单位（1）广州医科大学附属第二医院；完成单位（2）广州市第一人民医院；完成单位（3）广州市妇女儿童医疗中心。所有完成单位共同拥有合法知识产权，该项目产权清晰，无产权纠纷。

3、技术经济指标

本项目首次发现Nur77、uc002mbe.2、miR-26b、miR-105和miR106等是肝癌新的干预靶点，为肝癌进展、患者化疗敏感性和预后提供了新的评估指标，对患者临床治疗和预后判断有重要的指导意义，为肝癌的靶向治疗提供了实验基础，具有较大的科学意义，此项目整体水平达到国际先进，国内领先。

4、应用推广及效益情况

本项目所取得的研究成果，以学术论文、举办学习班、参加国内外学术会议和合作交流等方式推广，已经得到国内外广泛的引用和借鉴，在国内大型医院如浙江大学附属第一医院、广东省人民医院和西安交通大学第一附属医院等多家医院推广应用，有利于推动肝癌的基础研究和临床诊治水平，具有重要的社会效益和应用前景。

 

五、项目名称：低氧预处理和后处理在脑缺血后神经保护中的应用

完成单位：广州医科大学附属第二医院

完 成 人：徐恩，詹丽璇，孙卫文，左夏林，李雯，祝萍萍，朱婷娜，

          梁东海，温海霞，王小娟

项目简介：

1、主要技术内容

本项目组针对急性脑缺血防治中亟待解决的重大临床问题，通过长达13年的探索，对低氧预处理和后处理在脑缺血后神经保护中的应用，进行了深入研究，并取得了以下创新性成果:

①建立短暂全脑缺血（Transient Global Cerebral Ischemia, tGCI）的低氧处理模型：首先在成年Wistar大鼠中，建立了tGCI的低氧预处理模型；确定了tGCI前实施低氧预处理的时间、低氧的持续时间和浓度等实施方法，并评估了低氧预处理的疗效及安全性。在此基础上，在上述大鼠中，我们创新性地建立了tGCI低氧后处理模型。研究证实大鼠tGCI时，无论是给予低氧预处理（tGCI 10 min 前1-4 d内给予8% O₂+92% N₂持续30-120 min），还是低氧后处理（tGCI 10 min 后1-2 d内给予8% O₂+92% N_2，持续30-120 min），均可减少tGCI后海马CA1区神经元丢失，减轻神经元变性和凋亡，减少坏死小体和自噬小体的形成，抑制星型胶质细胞和小胶质细胞的激活。缺血前1 d 给予30 min 的低氧预处理或缺血后1 d给予2 h的低氧后处理对缺血所产生的神经保护作用最显著，并且后处理的保护作用至少持续30 d。低氧预处理对于一些可预测、可控制的急性脑缺血临床事件，如心脏旁路手术、神经血管外科手术需要短暂地阻断脑血流，可能减轻这些临床事件所引起的神经损伤。而低氧后处理在缺血后应用，能减轻缺血再灌注损伤，简便易行，时机易于掌握，可控性强。成年Wistar大鼠tGCI低氧预处理和低氧后处理模型的建立，更新了人们对急性脑缺血防治的观念，是一种防治卒中的具有临床应用前景的方法。

②探讨短暂全脑缺血的低氧处理诱导脑缺血耐受的分子机制：项目组深入探讨了低氧预处理或后处理诱导脑缺血耐受的机制，证实低氧预处理通过抑制tGCI后海马CA1区Akt的失活以及FoxOs转录因子的激活而发挥神经保护作用；低氧后处理通过激活Akt/FoxOs通路及抑制MEK/ERK通路，对tGCI发挥神经保护作用；低氧后处理通过对Hsp27翻译后水平的调控，即抑制缺血后CA1区自噬-溶酶体途径的激活，激活MK2通路，使Hsp27磷酸化水平增加，对成年Wistar大鼠产生神经保护作用。研究成果对研发相应的“模拟”药物，减轻脑缺血再灌注损伤，改善缺血性卒中患者的存活及长期预后，将会提供更充分的科学依据。根据急性脑梗死后，大脑皮层梗死病灶外的组织会发生继发性损害的特点，探讨了大脑皮层梗死后远隔部位如丘脑和黑质等损害的发生机制，证实CathB参与大鼠大脑皮层梗死后继发丘脑的远隔损害。在大脑皮层梗死后24 h, 给予CA-074Me 可减轻大脑皮层梗死导致的丘脑腹后核（Ventroposterior nucleus，VPN） 损害。本研究对进一步扩展脑梗死治疗的时间窗，改善脑卒中神经功能恢复，具有重要的科学意义及潜在的临床应用价值。

③探讨动脉粥样硬化性脑梗死分子遗传学机制及防治：针对脑梗死及其危险因素的遗传易感性，选取与脑梗死发病可能相关的基因作为候选基因，分析基因多态性与脑卒中表型的关系。完成了脂蛋白脂酶（Lipoprotein lipase，LPL）HindIII、PvuII、Ser447Ter、载脂蛋白E（ApoE）基因及同型半胱氨酸（Hcy）代谢相关酶基因如亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、蛋氨酸合成酶还原酶（MTRR）、蛋氨酸合成酶（MS）、转化生长因子-β（TGF-β）基因多态性在动脉粥样硬化性脑梗死患者中的分布频率及对血脂、颈动脉斑块和脑梗死影响的研究，率先发现LPL多态性通过多种途径影响动脉粥样硬化的形成，PvuII、Ser447Ter的多态性与血脂密切相关，PvuII多态性是脑梗死的危险因素，而Ser447Ter突变则是保护因素。脂蛋白脂酶多态性可作为有效预测我国人群动脉粥样硬化性脑梗死风险的遗传标记物。我们还在SD大鼠一侧急性大脑中动脉闭塞模型中，首次证实了大鼠在脑缺血-再灌注后，脑内LPL蛋白表达和酶活性增加，其升高的程度可能反映脑组织缺血的严重程度。证实代谢综合征（Metabolic Syndrome，MS）在急性脑梗死中的发生率达58.3%；MS的高血糖组分是脑梗死患者入院时病情严重程度及预后不良的独立预测因素；西乐他唑在脑梗死二级预防中，和阿司匹林一样有效且比阿司匹林更为安全。西乐他唑能升高脑血管峰值血流速度，改善脑缺血灶的血供。

2、知识产权情况

本项目系由广州医科大学附属第二医院独立研制完成的。

3、技术经济指标

①证实低氧预处理在大鼠tGCI中发挥神经保护作用并探讨其作用机制

本项目从2006年始，即开始关注低氧预处理对脑缺血的神经保护作用，跟踪报道了国际上有关缺血耐受的重大事件，并于2010年在《Journal of  Neurochemistry》上首先报道了成年Wistar雄性大鼠短暂全脑缺血10 min前1-4 d内进行低氧预处理（8% O₂+92% N₂）30-120 min，可使后续发生的tGCI后海马CA1区神经元死亡减少。缺血前1 d给予30 min的低氧预处理所产生的神经保护作用最显著。我们的文章发表后立即受到国内外同行的高度重视，并先后被《Progress in Neurobiology》、《Journal of Neuroscience 》、《Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism》、《Cell Death & Disease》以及《Current Drug Metabolism》等重要刊物引用21次。本项目进一步研究低氧预处理对tGCI发挥脑保护作用的分子机制。证实低氧预处理通过抑制tGCI后Akt的失活以及FoxOs转录因子的激活而发挥神经保护作用。我们还证实，低氧预处理可能通过维持脑缺血后钠钾ATP酶α 1亚基的表达及钠钾ATP酶活性，进而减少神经细胞凋亡，从而产生神经保护作用。本项目还探讨了与脑缺血后细胞存亡相关的另一条重要的信号通路，即细胞外调节激酶 (extracellular signal-regulated kinase, ERK)信号通路，发现低氧预处理通过减少成年大鼠tGCI后海马CA1区P-MEK1/2和P-ERK1/2的表达，抑制MEK/ERK通路，从而减轻大鼠tGCI后海马CA1区神经元死亡, 抑制神经胶质细胞的激活。研究结果进一步阐明了脑缺血后神经元的存亡机理，并为缺血性卒中患者开发新的治疗手段提供帮助。

通过研究，我们发现低氧预处理可以减少大鼠tGCI后海马CA1区神经元变性和凋亡，减少坏死小体和自噬小体的形成，抑制星型胶质细胞和小胶质细胞的激活。研究结果对深入探讨缺血性卒中的病理生理机制，并开发安全有效的治疗药物，具有极其重要的意义。

②证实低氧后处理在大鼠tGCI中发挥神经保护作用并探讨其作用机制

由于急性脑缺血事件在临床难以预测，且预处理须在缺血前实施，在临床可用于预防脑缺血事件的发生。我们根据自己的前期研究，创新性地建立了成年Wistar雄性大鼠在tGCI低氧后处理模型。研究证实在tGCI10 min 后的1-2 d给予30-120 min的浓度为8%的低氧后处理，可减少tGCI后海马CA1区神经元的丢失；缺血后1 d给予2 h的低氧后处理对缺血所产生的神经保护作用最显著，保护作用至少可以持续30 d。低氧后处理在缺血后应用，能减轻缺血再灌注损伤，简便易行，时机易于掌握，可控性强，是一种治疗卒中的具有临床应用前景的方法。通过低氧后处理对tGCI后神经保护机制的探讨，可研发相应的 “模拟”药物，减轻脑缺血再灌注损伤，为改善缺血性卒中患者的存活及长期预后提供更充分的科学依据。

我们首先发现低氧后处理通过激活Akt/FoxOs通路及抑制MEK/ERK通路，对tGCI发挥神经保护作用； p38MAPK/MSK1信号传导通路参与了低氧后处理对成年大鼠tGCI的神经保护机制，低氧后处理可能通过活化p38MAPK/MSK1信号通路，减少神经细胞损伤，从而产生神经保护作用。我们的研究发现低氧后处理可以使脑缺血后海马CA1区HIF-1α和VEGF的表达水平升高，活化的caspase-3 和caspase-9的表达降低，提示HIF-1α/VEGF 通路参与低氧后处理对成年大鼠tGCI的神经保护机制，低氧后处理通过激活PI3K、P38 MAPK信号通路，抑制MEK通路，使HIF-1α和VEGF活化，减少神经细胞损伤，从而产生神经保护作用。热休克蛋白27(Heat shock proteins27, Hsp27)作为p38 MAPK/MK2的下游和Akt/FoxOs通路的上游，在对脑缺血后的神经保护中，起着极为关键的作用。我们的研究结果发现，低氧后处理通过对Hsp27翻译后水平的调控，即一方面通过抑制缺血后CA1区自噬-溶酶体途径的激活，减少Hsp27蛋白降解，维持Hsp27的过表达，另一方面通过激活MK2通路，使Hsp27磷酸化水平增加，对成年Wistar大鼠产生神经保护作用。结果阐明了在脑缺血以及低氧后处理中Hsp27翻译后调控的分子机制，为确立Hsp27作为脑缺血治疗的靶点，研发针对脑缺血治疗的具有特异性的药物，从而促进缺血耐受从基础研究到临床转化，无疑具有十分重要的研究价值和社会及经济效益。

③揭示了大脑皮层梗死后继发远隔损害的部分新机制

本项目组采用电凝法制备一侧远端大脑中动脉皮层支闭塞（Middle cerebral artery occlusion, MCAO）模型，研究大脑皮层梗死后远隔损害的发生及可能机制。本项目探讨了CathB蛋白在大鼠大脑皮层梗死后VPN的动态变化，研究显示，大鼠大脑皮层梗死后远隔部位激活的CathB可能通过活化的caspase-3 参与细胞的凋亡，参与大鼠大脑皮层梗死后继发丘脑的远隔损害，抑制CathB可降低活化的caspase-3 的表达，减轻远隔损害。本研究为脑卒中继发性损害的防治提供了新的思路，有可能扩展脑梗死治疗的时间窗，改善脑卒中患者神经功能恢复。

④探讨引起中国人动脉粥样硬化性脑梗死的分子遗传学机制

对脑梗死及其危险因素的遗传易感性进行研究，选取与动脉粥样硬化性脑梗死发病可能相关的基因作为候选基因，分析基因多态性与脑卒中表型的关系。完成了脂蛋白酯酶LPL HindIII、PvuII、Ser447Ter、载脂蛋白E（ApoE）基因及Hcy代谢相关酶基因如亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、蛋氨酸合成酶还原酶（MTRR）、蛋氨酸合成酶（MS）、转化生长因子-β（TGF-β）基因多态性在脑梗死患者中的分布频率及对血脂、颈动脉斑块和脑梗死影响的研究，从分子遗传学的角度揭示脂质代谢异常在中国人动脉粥样硬化性脑梗死发生中的作用。我们首次报道血LPL基因多肽性血脂蛋白脂酶（LPL）基因多态性是一个有效的遗传标记，可用于评估我国人群脑卒中风险，其中PvuII多态性为脑梗死的危险因素，而Ser447Ter突变则是保护因素。在临床研究基础上，在SD大鼠一侧MCAO模型中，首次证实大鼠在脑缺血-再灌注后，脑内脂蛋白酯酶(LPL)表达和酶活性增加，脑缺血后LPL蛋白表达增加及酶活性升高的程度可能反映脑组织缺血的严重程度；此外，我们通过SD大鼠一侧MCAO模型，探讨选择性脑降温、小量多巴胺诱导升高血压可减少脑梗死体积、减轻神经细胞凋亡、提高脑血流量进而保护脑细胞。我们的研究受到国内外同行的重视，2007年10月在日本举办的第二届亚太卒中论坛上，三位研究者同获资助出席会议，徐恩教授应邀做了大会报告。

⑤防控缺血性脑血管病的危险因素

本课题组通过建立大型的卒中患者数据库，研究急性脑梗死住院患者MS对急性脑梗死病情及近期预后的影响。在长达1年的前瞻性研究中发现，MS在急性脑梗死中的发生率达58.3%； MS的高血糖组分是脑梗死患者入院时病情严重程度及预后不良的独立预测因素，研究结果能更好地指导急性脑梗死患者的诊治，改善患者预后；通过一年的磁共振血管造影和经颅超声多普勒的随访研究，比较西乐他唑与阿司匹林在脑梗死二级预防中对脑血管状况和脑血流的影响，发现西乐他唑在脑梗死二级预防中，同阿司匹林一样有效且比阿司匹林更为安全。西乐他唑能升高脑血管峰值血流速度，改善脑缺血灶的血供；通过颈动脉超声检查，早期发现易损斑块并结合血清尿酸、同型半胱氨酸、空腹血糖和ox-LDL水平，联合预测颈动脉粥样硬化斑块的不稳定性，对脑梗死的预防具有积极的作用。这些研究成果受到国内外卒中研究领域的重视，并纳入神经病学的本科教学中，成果申报人徐恩教授作为联合主编或编委，主持或参与编写了《神经病学》教材（分别于人民军医出版社2013年4月和科学出版社2007年8月出版），相关的脑血管病研究成果已写入教材中的脑血管疾病的相关章节。

我们采用改良Jensen缺氧诱导新生大鼠痫性发作模型，首次研究新生大鼠缺氧后不同发育阶段海马各区γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA），谷氨酸脱羧酶( glutamate decarboxylase，GAD）及小白蛋白（parvalbumin，PV）在新生大鼠缺氧诱导痫性发作后癫痫易感性升高中的作用及其作用机制，为新生儿缺血缺氧性脑病的防治提供依据。我们的文章发表后，在国内外受到极大关注，很多作者来信索取全文，被引用40次。

4、应用推广及效益情况

①科学研究作用：低氧处理诱导缺血耐受，从而对急性脑缺血产生神经保护作用的系列研究，可进一步明确机体潜在的内源性保护作用，为缺血性卒中患者开发新的预防和治疗手段提供帮助,为缺血性卒中的临床药物的研发开拓新的思路。

②临床效益：研究成果被推广至全国17家三甲医院神经内科，我们的研究更新了脑梗死预防和治疗观念。例如，通过低氧处理诱导缺血耐受，从而对急性脑缺血产生神经保护作用的系列研究，改变了医生对急性脑缺血后神经保护治疗的认识，对在临床采用的一些未经研究证实的，不够恰当的治疗方法进行更正，如对脑梗死病人，入院后给予常规吸氧等。探索脑梗死灶之外其他部位神经受损的机制，有利于寻找治疗时间窗更宽的干预措施。通过对脑梗死高危人群脑梗死遗传易感基因多态性的检测，及时发现脑梗死易感人群，及早预防；对脑梗死患者长期随访，根据患者的个体差异，合理使用抗血小板药及其他预防措施，提高脑梗死二级预防疗效，降低卒中复发率；我们的研究取得很好的社会和经济效益。仅广州医科大学附属第二医院神经内科就应用于2130例急性脑梗死患者，高危人群和患者得到连续高质量的医疗管理，降低卒中发生率和复发率，降低死亡率和致残率。死亡率由2.4%下降至1.4%，好转率由83.2%升至92.3%，平均住院天数由12.4天降至8.4天。由于广大急性脑梗死病患者得到及时救治，改善了患者的预后，有效地提高患者的生活质量，从而减轻了社会及家庭的经济负担。

科技贡献：发表SCI论文18篇，中文核心期刊36篇。多篇论文发表在Brain Pathology、Molecular Neurobiology、 Neuropharmacology、 Journal of Neurochemistry、Neurosciece、Journal of Neuropathology and Experimental Neurology、Neurochemistry International等国际著名学术期刊上。其中影响因子5分以上的有4篇，4分以上的有2篇，3分以上的有2篇。SCI论文被引用149次(他引)（单篇最高被引40次）。主编著作1部，副主编著作1部，参编著作3部，在学术界产生了重要的影响。

学术交流：本课题的研究成果多次在世界卒中大会、亚太卒中大会、中华医学会神经病学会全国学术年会、中华医学会神经病学会脑血管病大会，中国医师学会神经内科医师分会全国学术年会等国内外重要学术会议上作学术报告，本研究在国内外脑卒中低氧诱导缺血耐受研究领域取得较大的影响力，为国内外从事低氧诱导脑缺血耐受研究的重要项目组。2016年4月受美国加州大学旧金山分校麻醉学系邀请，在第二届中美卒中研讨会上作学术报告，多次作为特邀讲课专家，在中国医师学会神经内科医师分会举办的 “两万行动”暨“缺氧耐受与神经保护教育学院”的全国巡讲中，将我们的研究成果在国内外宣讲推广。目前研究成果已得到17家大型医疗单位应用。

人才培养：为本学科培养了一批优秀年轻的学术人才，神经内科作为广东省医学重点专科，每年举办进修医师培训班，规范化培训神经内科医师142名，招收培养来自全国各地的进修医师168名。培养博士后、博士研究生、硕士研究生50多名，他们均已成为省内外三甲医院业务骨干或学术带头人。培养博士研究生导师1名，硕士研究生导师1名，广州市高层次医学重点人才1名，医学骨干人才1名，“香江学者”1名。课题组所在的研究所作为大学生社会实践基地和研究生的开放实验室，曾先后接收来自哈佛大学医学院、北京大学生命科学院、青海大学医学院、中山大学附属第三医院、广西医科大学和广州医科大学等校的学生21名。

学科影响力：提升了广州医科大学神经科学研究所和附属第二医院神经内科的学术地位和神经系统疾病的临床诊疗影响力。作为广东省医学重点专科，我们每天收治大量的来自省内外的脑血管病患者，尤其是疑难危重症患者，每年收治脑梗死患者约2000多例，年门诊量超过7万次。神经科学研究所还被评为省部共建教育部重点实验室和广东省科技厅的重点实验室，其中脑血管病的防治研究是学科的主要研究方向之一。

我国每年新发脑卒中患者约为200万人，每年死于脑卒中的患者约150万人。目前我国脑梗死患者约 700万，其中 60-75％的患者存在不同程度的劳动能力丧失，并有40％重度致残者生活部分或完全依赖，给个人、家庭和社会带来沉重的负担。本项目的研究成果可应用于广大脑梗死的患者，使脑梗死患者死亡率和残疾程度降低，提高生活质量，减轻家庭和社会的负担。另外，对于一些可预测、可控制的急性脑缺血临床事件，如心脏旁路手术、神经血管外科手术需要短暂地阻断脑血流，低氧预处理可能减轻这些临床事件所引起的神经损伤，本项目成果具有很好的应用价值。

 

六、项目名称：基于PACS的脊柱内窥镜手术仿真研究

主要完成单位：广州医科大学附属第三医院

主要完成人：

杨  波，第1位，主任医师/教授，广州医科大学附属第三医院，项目总负责人、临床试验；

宋  亭，第2位，主任医师/教授，广州医科大学附属第三医院，影像重建、仿真研究；

宋  磊，第3位，主治医师，广州医科大学附属第三医院，尸体试验；

李文祯，第4位，工程师，广州医科大学附属第三医院，电子信息技术息工程；

王  簕，第5位，医师，广州医科大学附属第三医院，临床试验；

谢景开，第6位，研究生，广州医科大学附属第三医院，尸体试验；

方世兵，第7位，研究生，广州医科大学附属第三医院，临床试验；

万盛钰，第8位，研究生，广州医科大学附属第三医院，材料收集、整理。

支撑证明材料：

项目编号：2011J410052。

发表论文：

[1]Yang B,Xie JK, Yin B, et al. Treatment of Cervical Disc Herniation through Percutaneous Minimally Invasive Techniques. Eur Spine J ,2014, 23(2):382-388.

[2]Yang B, Fang SB, Li CS, et al. Digital Three-Dimensional Model of Lumbar region 4-5 and its Adjacent Structures Based on a virtual chinese human. Orthopaedic Surgery, 2013, 5(2):130-134.

[3]杨波，万盛钰，曾勉东，等.Dynesys系统治疗腰椎退行性疾病对邻近节段的影响[J].中国组织工程研究，2013,17(17):3057-3064.

[4]杨波，方世兵，尹飙，等. 三维重建腰椎椎弓根螺钉置入的精确性[J].中国组织工程研究,2013,17(13):2333-2338.

[5]杨波，谢景开，尹飚，等.脊柱再手术22例初步研究.中国矫形外科杂志，2012,20(17):1580-1584.

[6]杨波，方世兵，唐雷，等. 数字化虚拟腰椎的三维重建及可视化研究. 中华骨科杂志，2013,33(1):71-75.

[7]杨波，谢景开，尹飚，等. 经皮椎体成形术治疗老年多节段骨质疏松性椎体压缩性骨折.中国矫形外科杂志，2012,20(24):2212-2216.

[8]章波，杨波，尹飚，等.经皮穿刺椎体成形术治疗90岁以上老人骨质疏松性椎体压缩性骨折[J].中国微创外科杂志，2014,14(5):445-449。

项目组自主设计研发的一种脊柱微创手术定位器，已获得国家实用新型专利权（ZL 2014 2 0038788.0）。

项目简介：主要内容：颈肩痛、腰腿痛在临床常见，大部分为脊柱退行性病变引起，它是一种危害人类的重大疾病。经皮脊柱内窥镜手术已成为其主要的先进治疗技术，本项目基于PACS系统，对脊柱结构进行三维重建，编制出能显示直观可视的相应局部结构和毗邻的图像，建立虚拟现实“脊柱内窥镜手术”，同时，将手术中视频输入、图像实时采集、反馈入计算机工作站，与手术仿真进行对比、校对，完成脊柱手术方案制定、手术入路、手术演练和疗效评估等，从数字医学角度规范、导航脊柱内窥镜手术、信息化远程诊疗和教学。通过应用解剖学研究，基于PACS系统，在微机上对脊柱结构进行计算机三维重建及立体显示，仿真内窥镜手术和临床内窥镜手术，从经皮脊柱内窥镜手术的尸体试验到临床应用的系列研究，编制出能显示直观可视的相应局部结构和毗邻的图像，完成脊柱内窥镜手术的软件包的开发、PELD手术定位器研发，减少手术操作的盲目性，提高脊柱退行性疾病的疗效。

发现或发明或创新点：本项目结合脊柱微创外科（应用科学）与影像医学、生物医学工程学（基础学科）等的多学科交叉性研究，应用PACS系统，建立脊柱内窥镜手术仿真系统，进行定量化尸体试验、临床研究，从数字医学角度规范经皮脊柱内窥镜手术，对脊柱退行性疾病的治疗具有重要意义。

推广应用：结合脊柱内窥镜手术软件包，输入病人的医学图像资料，可以建立定量化、规范化经皮脊柱内窥镜手术方案，为数字脊柱微创外科打基础，进一步推动脊柱内窥镜手术的临床应用，减少手术盲目性，同时用于教学，为人民的脊柱健康事业服务。

主要知识产权目录：获得授权的实用新型发明专利一项：一种脊柱微创手术定位器（ZL 2014 2 0038788.0）。

主要知识产权证明目录：一种脊柱微创手术定位器（ZL 2014 2 0038788.0）。

推广应用情况：在计算机上对胸腰椎CT扫描数据集（DICOM格式）进行三维重建及立体显示，数字化人体脊柱图像的分割和3D建模，建立基于患者自身影像学图像的虚拟现实“经皮脊柱微创手术”，从而完成脊柱微创手术方案制定、手术入路、手术演练、手术方案的评估及手术疗效的评估等。从脊柱仿真微创手术→脊柱微创的尸体试验，重建直观可视化的三维脊柱形态结构，进而了解脊柱相应局部结构和毗邻关系。通过仿真脊柱微创手术→临床试验，从数字医学角度规范脊柱手术，实现个体化治疗。项目组自主设计研发的一种脊柱微创手术定位器，已获得国家实用新型专利权（ZL 2014 2 0038788.0）。该定位器的试制产品已经通过尸体试验应用于经椎间孔的椎间盘穿刺及经椎弓根的椎体穿刺定位，在简化手术操作及定位的精准性等方面均显示出了较好的优越性，实验效果较好。

 

七、项目名称:基于DW-MRI功能扩散图对盆腔肿瘤放化疗的早期评价

主要完成单位:广州医科大学附属肿瘤医院

主要完成人:

排名	姓名	职称	所在单位	主要贡献
1	张海南	主任技师	广州医科大学附属肿瘤医院	课题设计和组织实施
2	汤日杰	主任医师	广州医科大学附属肿瘤医院	DWI影像
3	陈历排	主任医师	广州医科大学附属肿瘤医院	临床放化疗研究
4	张书旭	主任技师	广州医科大学附属肿瘤医院	fDM研究
5	余辉	副主任技师	广州医科大学附属肿瘤医院	程序设计
6	李建生	主任医师	广州医科大学附属肿瘤医院	MRI影像
7	蔡霜	副主任护师	广州医科大学附属肿瘤医院	患者心理护理
8	林新嘉	技师	广州医科大学附属肿瘤医院	DWI成像操作

 

项目简介:

1、项目来源

    广州市科技计划项目：基于DW-MRI功能扩散图对盆腔肿瘤放化疗的早期评价(项目编号：201300000184)，研究期限：2013.01-2015.12。

2、研究背景、目的与意义

精准医学个性化治疗成为当前肿瘤治疗的发展方向，如何及早验证其疗效亦成研究重点和难点。目前肿瘤放化疗结束2～3个月后待其形态改变才能判断疗效。尽管弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）及其表观弥散系数(Apparent Diffusion Coefficient，ADC值)为代表的分子影像学飞速发展，使肿瘤治疗早期反应性的监测更容易，但依然存在不能提供肿瘤空间结构信息和内部变化细节等不足。而国内对解决上述不足的更先进研究方法弥散功能扩散图（functional diffusion maps，fDMs）却鲜有报道。该研究旨在对患者治疗前和早期行MR-DWI扫描，建立宫颈癌MR模型，制作一套基于MR-DWI的弥散功能扩散图系统。该系统及时全面地检测肿瘤患者初始疗效，提供大数据服务精准医学个性化治疗具有重要的临床意义。

3、主要论点与论据

弥散功能扩散图（fDMs）技术是将肿瘤依据治疗后设定的ADC阈值进行分割。fDM应用三维图像空间注册方法提供普适的几何框架，即可在空间应对的治疗前后图像上，逐一体素评估治疗引起的扩散值的改变。fDM技术需要首先将治疗起始后的早期图像与治疗前T2图像，应用自动共有信息算法与仿射转换,注册配准。图像注册后，需手工描绘肿瘤轮廓，然后，在治疗前与治疗起始阶段所做的图像上选择肿瘤所在体素进行定量分析。依据肿瘤扩散值治疗前后的变化，将肿瘤ADC信息分割为3类：ADC值增加的体素；ADC值减小的体素；以及ADC值无变化体素。计算肿瘤上这3种扩散体素的相对体积比。肿瘤放射治疗或化疗前、早、中后期通过fDM技术及时对ADC值分布的监测，既可预测肿瘤对治疗的反应性，又可在治疗早期评价肿瘤对放化疗的反应性，从而及早引导临床对患者实施个性化治疗。

4、创见与创新

    (1)国内首次采用功能扩散图（fDM）预测评价盆腔肿瘤对放化疗的反应性和早期疗效，为患者个性化治疗提供技术支持；(2)国内首次采用非线性图像变换注册配准制作功能扩散图（fDM）；(3)国内外首发一套操作简便自动化程度高的功能扩散图（fDM）软件操作系统。

5、社会效益

    该成果已得到国内部分医疗机构的实践与应用，并受到一致好评。

6、存在的不足

    （1）限于MR-DWI技术图像清晰度欠佳；（2）未能与T2W图像相融合致图像靶区边界欠清；（3）对瘤体靶区不能做到全自动勾画而难免人工误差。以上不足拟在下一步研究中不断完善。

代表性论文专著目录：

1、张海南,汤日杰,张书旭,蔡霜.基于ADC的融合图像在宫颈癌放疗前中期的靶区勾画[J].中国煤炭工业医学杂志，2013，16（7）：1057-59；

2、张海南,汤日杰,张书旭,石兴源,蔡霜，戴立欢.基于MR-DWI的宫颈癌新辅助化疗及其病理反应性的对照研究[J].中国煤炭工业医学杂志，2015，18（4）：522-25；

3、张海南,张书旭,余辉,石兴源,蔡霜,郑志强,汤日杰.基于DWI功能扩散图的宫颈癌新辅助化疗早期评价[J].广东医学,2016,37（10）：1498-1500

主要知识产权目录:

1、2015年获中华人民共和国国家版权局计算机软件著作权登记证书1项（证书号：软著登字第1135486号，登记号：2015SR24800）：ZH MRI弥散功能扩散 图操作系统V1.0；

2、广州市科学技术成果证书：基于DW-MRI功能扩散图对盆腔肿瘤放化疗的早期评价（登记号：GK16655；完成单位：广州医科大学附属肿瘤医院；发证单位：广州市科技创新委员会；发证日期：2016年12月30日）